John Gurdon y Shinya Yamanaka, premios Nobel de Medicina 2012

Un galardón para la medicina reparadora, con connotaciones éticas

Mundo · Nicolás Jouve, catedrático de Genética, presidente de CíViCa
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9 octubre 2012
Hacia finales de los años sesenta, elinglés John Gurdon , estudiaba el desarrollo embrionario mediante unosexperimentos de clonación en sapos. Para ello, ensayó la extracción de núcleosde células somáticas del epitelio intestinal de renacuajos del sapo africano Xenopus laevis, y su trasplanteposterior a ovocélulas no fertilizadas de la misma especie, a las quepreviamente se había extirpado el núcleo. La implantación artificial del núcleosomático y, por lo tanto, con una dotación diploide de cromosomas, se realizabacon una micropipeta, tratando de no dañar las células receptoras. Tras eltrasplante, transcurridas varias divisiones de segmentación in vitro, elembrión alcanzaba el estado de blastocisto, un embrión de un centenar decélulas que habría de continuar su desarrollo hasta convertirse en un sapoadulto. 

Sin embargo, John Gurdon llevó a cabola disociación de las células del blastocisto, los llamados blastómeros,extrajo sus núcleos que tendrían una dotación cromosómica y una información genéticaidéntica entre sí por proceder de un único núcleo procedente a su vez delnúcleo somático inicial y se implantaron en una batería de huevos enucleados.De aquí se obtenía un clon de individuos idénticos entre sí e idénticos a losindividuos donantes del núcleo.

Los experimentos de John Gurdon, conalgunas complicaciones experimentales que no vienen al caso, sirvieron paraconocer la capacidad de reprogramación de un núcleo procedente de una célulaintestinal y su capacidad generar un nuevo embrión (totipotencialidad). Esteexperimento, que después ha servido de modelo para la tecnología del trasplantenuclear que dio lugar a la oveja Dolly, es demostrativo de que el núcleo de unacélula somática adulta guarda toda la información genética necesaria para eldesarrollo de un ser adulto, un clon, siendo en esta capacidad equivalente a uncigoto recién fecundado.

Más recientemente, En una línea deinvestigación diferente, en busca de las causas genéticas de la diferenciacióncelular, el Dr, John Gurdon y sus colaboradores de la Universidad de Cambridge(Reino Unido), publicaban un trabajo en Current Biology en Julio de2003, que demostraba la posibilidad de activar un gen llamado Oct-4 encélulas procedentes de tejidos adultos. Se trata de un gen que está normalmenteactivo en las células embrionarias pero no en las de adulto, siendo a su vez elgen más característico y diagnóstico de las células madre pluripotentes [3]. Ensu trabajo los autores concluyeron que la capacidad de activar este gen supondríaun paso de gran interés hacia el establecimiento a largo plazo de unprocedimiento de reprogramación celular, realmente accesible en células humanasde adulto, con fines terapeuticos de regeneración celular.

La reprogramación celular mediante laactivación de genes es el escenario al que se refieren los trabajos del segundogalardonado con el Nobel de Medicina 2012. Mediante una serie de experimentos, ShinyaYamanaka, del Departamento de Células Madre de la Universidad de Kyoto y suscolaboradores han demostrado que las células diferenciadas pueden serreprogramadas de nuevo a un estado embrionario. Sus primeros trabajos,desarrollados en ratón, consistieron en la fusión de células somáticas adultascon células madre embrionarias. De este modo, los investigadores japonesesKazutoshi Takahashi y Shinya Yamanaka, delDepartamento de Células Madre de la Universidad de Kyoto, demostraronsatisfactoriamente la posibilidad de inducir fibroblastos embrionarios o deadulto hacia células madre pluripotentes de ratón, por modificación de cuatrofactores genéticos: Oct3/4, Sox2, c-Mycy Klf4, en las condiciones de loscultivos de las células madre embrionarias [4].

Estascélulas, que se denominaron iPS (=induced pluripotent stem), presentan lamorfología y las propiedades de crecimiento de las células madre embrionarias ytambién expresan proteínas propias de dichas células. Sin embargo, eltrasplante subcutáneo de células iPS en ratones causaba tumores, que afectabana una variedad de tejidos de las tres capas germinales, ectodermo, mesodermo yendodermo. Por otra parte, la inyección de las células iPS en blastocistos deratón, generaban el desarrollo embrionario, lo cual demuestra que se puedenproducir células madre pluripotentes directamente a partir de cultivos defibroblastos, a los que se ha estimulado la actividad de unos pocos genes biendefinidos. El dato importante es la posibilidad de conseguir la reprogramacióngenética de células adultas diferenciadas hasta convertirlas en células madre,equivalentes a las embrionarias a partir, en este caso, de fibroblastos. Sin embargo,esta tecnología no adelantaría en los aspectos técnicos ni éticos, al trabajarcon sistemas celulares proliferantes que pueden generar tumores y al intervenirembriones en el trabajo experimental.

Porello, los mismos investigadores siguieron investigado hasta lograr desprogramarcélulas de piel y fibroblastos humanos prescindiendo del gen c-MYC [5], utilizando solo los tres genesrestantes y sin recurrir a la fusión con células embrionarias. El resultadoextraordinario de estas investigaciones es que los ratones a los que setrasplantaban las células derivadas no desarrollan tumores [6],

Dehecho, tras el extraordinario avance de la reprogramación genética del grupo deYamanaka en Japón y de las células diferenciadas, muchos investigadoresmanifestaron su intención de abandonar la utilización de las células madreembrionarias y reorientar sus investigaciones en esta dirección. El resultadode estas investigaciones es muy importante al haberse conseguido que célulassomáticas de tejidos adultos y por tanto ya diferenciadas, se comporten yactúen como células madre embrionarias, desviando así la expectativa que habíangenerado las células embrionarias hacia una alternativa más ética ya que norequería la destrucción de embriones.

Loslinajes celulares de las células somáticas reprogramadas (iPS),  se transformaban en células pluriponentes,capaces de dirigir su especialización hacia células de una amplia gama deespecialidades celulares: cardiacas, óseas, neuronas, sanguíneas, etc. Estostrabajos tuvieron una gran repercusión tras su publicación en las mejoresrevistas científicas de la especialidad y abren una nueva frontera hacia su usoen medicina reparadora. 

La gran mayoría de los investigadores que trabajanen este campo creen que las células iPS sustituirán con ventaja a las célulasmadre embrionarias, tanto con fines experimentales como terapéuticos. En estesentido, Ian Wilmut el creador de la oveja Dolly, ha abandonado laexperimentación con células embrionarias para utilizar las células iPS. Por otraparte, el americano James Thomson, que había sido el introductor de latecnología del cultivo de las células madre embrionarias mediante un trabajo pioneropublicado en Science [7] en 1998, declaraba en noviembre de 2007 en The New York Times queprobablemente "dentro de una década laguerra de las células madre embrionarias será solo una nota al pie de unapágina curiosa de la historia de la ciencia".

En 2008 la revista Science [8] calificó la reprogramación celular como eldescubrimiento científico del año por la utilidad que pueden tener en lainvestigación de graves enfermedades y por su probable utilización dentro delcampo de la medicina reparadora.

En los años posteriores se ha confirmado la utilidadpotencial de la tecnología de la reprogramación genética, demostrándose así la flexibilidad delas células somáticas. En untrabajo del equipo que dirige el Dr. Marius Wernig de la Facultad de Medicinade la Universidad de Stanford, inspirada en el trabajo de Yamanaka y publicado a principios de2010 en Nature[1],se daba otro paso importante. Se lograba la producción de neuronasfuncionales a partir de fibroblastos (células iN = Neuronas inducidas) sinpasar por la etapa intermedia de células pluripotentes, La importancia de estainvestigación es que al eludir el paso por células pluripotentes se evitan lasposibilidades de formación de tumores y también la de producir embriones concapacidad de desarrollo.

Deeste modo, las investigaciones de John B. Gurdon y Shinya Yamanaka han abiertouna nueva vía de exploración en los campos de la biología celular, laingeniería genética  y la terapia celular.Las células iPS tienen capacidad para generartodos los tipos de células: grasa, hueso, músculo, endotelio,nervioso, hígado, etc, Lareprogramación genética de células somáticas abre nuevas expectativas hacia la curaciónde enfermedades degenerativas sin necesidad de destruir embriones humanos.

 

[[1]] J.B. Gurdon, «The Transplantation of Living Cell Nuclei», en Advances in Morphology, 4 (1964), pp.1-43.

[2] J.B. Gurdon, «Transplantednuclei and cell differentiation», en ScientificAmerican 219 (1968), pp. 24-35.

[3] J.A.Byrne, S. Simonsson, P.S.Western, J.B. Gurdon, «Nuclei of adult mammalian somatic cells are directlyreprogrammed to oct-4 stem cell gene expression by amphibian oocytes», en. Current Biology, 13 (2003), pp. 1206-1213.

[4] K.Takahashi, S.Yamanaka,«Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult FibroblastCultures by Defined Factors», en Cell126 (2006), pp. 1-14.

[5] K.Takahashi, K. Tanabe, S.Yamanaka, M. Ohnuki, M. Narita, T. Ichisaka, K. Tomoda,«Induction of Pluripotent Stem Cellsfrom Adult Human Fibroblasts by Defined Factors» DOI:10.1016/j.cell.(2007) 11.019K

[6] M. Nakagawa, S. Yamanaka y col.  «Generation of inducedpluripotent stem cells without Myc from mouse and human fibroblasts», en Nature Biotechnology (2007)DOI:10.1038/nbt1374

[7] J.A.Thomson,  J. Itskovitz-Eldor, S.S. Shapiro, M.A.Waknitz, y col., «Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts», enScience 282 (1998), pp. 1145-1147.

[8] Science 322; 1767-1773, 2008

[9] T Vierbuchen, A. Ostermeier, ZP Pang, Y Kokubu, Thomas C. Südhof andM. Wernig Direct conversion of fibroblasts to functional neurons by definedfactors. Nature advance online publication 27 January 2010

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