El cromosoma sintético de levadura

Hacia mediados de 2010, los medios de comunicación dieron a conocer, con un tono apasionado de fascinación, una de esas noticias procedentes del mundo de la ciencia que tanto gusta divulgar. El equipo de investigación que dirige el Dr. Craig Venter, uno de los adalides de la consecución del Proyecto Genoma Humano y director del Craig Venter Institute (JCVI), una organización privada de investigación genómica con sede en Maryland y California, daba a conocer la obtención en el laboratorio de una «célula sintética bacteriana autorreplicante», lo que enfáticamente se consideró la creación de “vida sintética” [1].

En realidad, no se trataba de la síntesis de una célula, sino de la introducción en una célula de la bacteria Mycoplasma capricolum de una molécula de ADN de cerca de un millón de pares de bases nucleotídicas (peldaños de la doble hélice) sintetizada en el laboratorio. A la bacteria receptora –previamente existente– se le había extraído su genoma. El “genoma artificial” se había sintetizado a imitación del genoma natural de otra bacteria emparentada, Mycoplasma mycoides. En realidad lo que había de sintético era solo el genoma, y más que una síntesis de algo nuevo se trataba de una resíntesis por la que se imitaba, con pequeñas modificaciones, un genoma ya conocido.

Al comentar este importante avance tecnológico, que sin duda lo fue, muchos investigadores señalaron que lo que se había hecho no era crear vida en el laboratorio, como enfáticamente anunció el propio Craig Venter, sino copiar y recrear algo que ya existía en la naturaleza.

Como siempre en ciencia, lo interesante de este tipo de investigaciones son sus objetivos. En este caso, la finalidad es doble, básica y aplicada. En primer lugar se trata de conocer cómo interaccionan entre sí los genes para entender cómo funciona la información contenida en un genoma. A este respecto decía Craig Venter: «No pienso que haya muchos biólogos tratando de contestar a la pregunta ¿qué es la vida?… Nosotros estamos trabajando desde una perspectiva reduccionista, probando el conocimiento del genoma más pequeño posible, con el fin de entender cómo trabajan juntos los genes para sustentar la vida» [2]. En segundo lugar hay una finalidad aplicada, hacia la modificación genética de los organismos manipulados para su utilización con diversos fines. Recordemos que numerosos fármacos hoy comercializados se producen con gran eficacia y rentabilidad en bacterias modificadas genéticamente (insulina, interferón, ertropoyetina, factores de coagulación, factor de crecimiento, interferón, etc).

La historia se ha repetido y el pasado 27 de marzo la revista Science publicaba una nueva investigación en la misma dirección, solo que en esta ocasión el organismo manipulado está un escalón por encima de la complejidad biológica que puede tener una bacteria [3]. Se ha logrado “recrear” un cromosoma completo de una levadura Saccharomyces cerevisiae, cuyo genoma ya se conocía desde hacía 17 años, con tres importantes diferencias respecto a lo hecho en Mycoplasma. La levadura, aun siendo unicelular como la bacteria, es un organismo mucho más complejo al tratarse de un eucariota (=núcleo verdadero), es decir, un organismo que encierra su ADN en un espacio intercelular llamado núcleo que lo aísla del resto de la célula. De hecho la levadura se considera un modelo de organización celular superior, por lo que se eligió como primer organismo eucariótico, cuyo genoma se secuenció completo. La segunda diferencia es el tamaño del genoma, que aun siendo el más pequeño conocido de eucariota, es del orden de 12 veces mayor y que el genoma de Mycoplasma. Una tercera diferencia es que los 12 millones de pares de bases nucleotídicas del genoma de la levadura están repartidos en 16 piezas, los 16 cromosomas.

Lo que se acaba de publicar en Science es la síntesis en el laboratorio de una copia del ADN de uno de los 16 cromosomas del genoma de la levadura, el llamado cromosoma III. El trabajo ha sido desarrollado por un grupo amplio de investigadores entre los que destacan los Dres. Jef Boeke del Centro Médico Langone de la Universidad de Nueva York, y Srinivasan Chandrasegaran, de la Facultad de Medicina John Hopkins de Bloomberg.

Los investigadores han utilizado unos poderosos sintetizadores que han permitido ensamblar base a base el ADN del cromosoma III, bajo la dirección de medios bioinformáticos. En el ensamblado han introducido diversas modificaciones, cambiando unos 50.000 pares de bases nucleotídicas de las 317.000 del cromosoma III, además de eliminar las regiones que contienen los llamados “genes saltarines”, unas secuencias móviles de ADN que se suponen genéticamente dispensables. De este modo lo que se ha hecho es ensamblar artificialmente un cromosoma, al que se ha llamado synIII, con un total de 272.871 pares de bases nucleotídicas. Lo siguiente que hicieron fue introducir el cromosoma sintético en células vivas de levadura y comprobar que las células receptoras eran capaces de crecer en diferentes medios de cultivo y con diferentes nutrientes, como finalmente se probó sin que se apreciasen diferencias en el crecimiento de estas levaduras con relación a las no manipuladas.

Lo sintetizado hasta el momento representa tan solo el 2,5 por ciento del genoma de la levadura. Lo que pretenden los investigadores a continuación es sinterizar los 15 cromosomas restantes, hasta aproximarse a los 12 millones de pares de bases nucleotídicas del total del genoma de la levadura.

George Church, un controvertido investigador de la Universidad de Harvard implicado en el mundo de la biología sintética, y que el año pasado nos sorprendió con su idea de rescatar al Neanderthal [4], ha afirmado del trabajo de Boeke y Chandrasegaran que «se trata de un importante ejemplo de “genómica sintética” que va más allá de hacer copias de los cromosomas y que tratará de lograr importantes cambios funcionales, pero los impactos —buenos y malos— normalmente no llegarán a ser importantes hasta que estas estrategias se apliquen en todo el genoma».

Al igual que en el trabajo de Venter con bacterias, la finalidad perseguida con este paso adelante de la “biología sintética” en levaduras es el estudio de aspectos básicos de la evolución y funcionamiento del genoma, en este caso de un microorganismo más complejo, y también para su utilización con fines biotecnológicos. Las nuevas levaduras permitirán conocer el número mínimo de genes necesarios para el funcionamiento de una célula eucariótica. La idea es muy simple, supuesta la existencia de unos 6.000 genes, y suponiendo que algún día se llegue a la posibilidad de ensamblarlos todos en un genoma artificial completo, se podrá abordar el conocimiento de los efectos de quitar parte de ellos y ver sus consecuencias. De este modo se piensa llegar a saber cuál es el repertorio mínimo de genes necesarios para sustentar una forma de vida. Más allá de este tipo de información lo que se piensa es modificar genéticamente estos microorganismos, mediante la sustitución de algunos de los genes propios por otros procedentes de otros organismos, incluso de procedencia humana, con fines farmacológicos, industriales o comerciales. De este modo se podrían obtener cepas de levadura capaces de producir vacunas, antibióticos, biocombustibles, o para usos en defensa del medio ambiente, biodegradación, etc.

Sin duda todo esto supone un alarde tecnológico pero no conviene extralimitarse en la valoración. Particularmente no me parece razonable la aseveración de Craig Venter al señalar que «la vida es un sistema regido por un software, que es el genoma», y que estas investigaciones servirán para solucionar los problemas del planeta. Habrá que esperar a ver lo que nos deparan estas investigaciones. De momento, es mejor mantener las cosas en su sitio y ser prudentes a la hora de explicar lo que se hace y sobre todo lo que se puede esperar de estas tecnologías. No debemos caer en el fácil tópico de “jugar a Dios” que a veces se utiliza y que tan feliz hace a quienes creen en el poder omnímodo de la ciencia. Debemos ser comedidos a la hora de divulgar estos pequeños pasos para la ciencia y grandes pasos para la humanidad.

A este respeto el filósofo alemán Hans Jonas ha denunciado el hecho de que la ciencia actual se caracteriza por una capacidad creciente de abordar cualquier tema pero también por una confusión sobre los fines de las investigaciones: «el ser humano ha aumentado su poder dominador de la naturaleza, pero no se ha preocupado por crecer con la misma intensidad en el conocimiento de las consecuencias de ese poder» [5]. Algo que de forma parecida decía el médico y genetista francés Jerome Leujene (1926-1994) cuando denunciaba una situación alarmante de nuestro tiempo al significar el «desequilibrio cada vez más inquietante entre su poder, que aumenta, y su sabiduría, que disminuye» [6].

Es por ello que en este campo, como en todas las investigaciones de riesgo, se deben mantener todas las precauciones y seguir el llamado grito de Asilomar «no todo lo técnicamente posible es éticamente aceptable».

Desde una perspectiva bioética no hay que temer las consecuencias de este tipo de investigaciones, salvo en lo que pudieran ser desviaciones de su uso hacia derroteros contrarios a la salud, como por ejemplo a la obtención a la carta de microorganismos patógenos, que pudieran ser utilizados como armas biológicas, o con fines terroristas. Los avances de la biología sintética no son peligrosos en sí mismos, siempre que se haga un uso racional de la información obtenida y se contribuya a mejorar la calidad de vida de las personas o a la conservación de la naturaleza.

Ante la potencial amenaza que suponen estas investigaciones, el propio Craig Venter y la mayoría de los investigadores implicados están de acuerdo en que las actuales leyes parecen insuficientes y que debe imponerse una estricta regulación legal, para evitar que se sinteticen organismos nocivos para el medio ambiente o la humanidad. Se deben establecer todo tipo de controles por comités éticos para la aceptación o prohibición de los proyectos de investigación, o para la dispersión en el medio ambiente de los microorganismos sintéticos obtenidos.

Tampoco debemos exagerar sobre la dimensión del poder de estas investigaciones. De momento se ha demostrado la capacidad tecnológica para modificar genes o ensamblar genomas, lo que nos eleva como mucho a la categoría de buenos imitadores de la naturaleza, pero no a la de creadores de seres vivos, como a veces se señala. Lo hecho hasta ahora está dentro de lo que ha venido haciendo el hombre desde su origen, lo que tampoco plantea ningún problema entre la ciencia y la fe. Recordemos que según nuestra tradición judeocristiana Dios asignó al hombre un papel dominador sobre la naturaleza: «Hagamos al hombre a imagen nuestra, según nuestra semejanza, y domine en los peces del mar, en las aves del cielo, en los ganados y en todas las alimañas, y en toda sierpe que serpea en la tierra» (Gn 1,26).

[1] Gigson, D.G., Venter, D.J. y col. (2010) «Creation of a Bacterial Cell Controlled by a Chemically Synthesized Genome». Scienceexpress: 20 May 2010 / Page 1 / 10.1126/science.119071

[2] Cho, M.K. y col. «Ethical Considerations in Synthesizing a Minimal Genome». en Science, 286 (1999), pp. 2087-2090.

[3] Annaluru, N. y col., “Total synthesis of a functional designer eukaryotic chromosome,” Science, doi:10.1126/science.1249252, 2014.

[4] Jouve, N. «¿Se puede clonar al Neanderthal? Los límites de la biología sintética». Páginas Digital, 6 de Marzo de 2013

[5] Jonas, H. (1995). El principio de responsabilidad. Ensayo de una ética para la civilización tecnológica. Herder, Barcelona

[6] Lejeune J. (2002). Il messaggio della vitta. Cantagalli, Siena.