El ARN, una molécula llena de sorpresas

El ARN (ácido ribonucleico) es una molécula a la que, desde su descubrimiento vinculado al ADN, la “molécula de la vida”, se le han atribuido papeles secundarios en el complejo mundo de la información genética de los seres vivos. Sin embargo, desde su descubrimiento en 1950, no ha dejado de ser una fuente de noticias relacionadas con una diversidad de papeles funcionales y tipos de organización muy sorprendentes por su trascendental implicación en muchos fenómenos biológicos, como el origen de la vida, el traslado de información desde el ADN, la síntesis de las proteínas, la regulación de la actividad de los genes, catalizar reacciones, el genoma de muchos virus, la edición génica, etc.

Se trata de una molécula universal, presente en todos los seres vivos, lo que ya de por sí revela su papel trascendental en el fenómeno de la vida. Su estructura primaria es más sencilla que la del ADN, ya que se trata de un polímero constituido por la sucesión de nucleótidos a base de azucares ribosa unidos a bases nitrogenadas y grupos de fosfato. A diferencia del ADN, la base Uracilo, sustituye a la Timina, siendo comunes las otras tres bases: Adenina, Guanina y Citosina. En cuanto a la estructura secundaria es muchísimo más variada que el ADN, usualmente son moléculas simples y más cortas, pero con todo tipo de variantes en su longitud, forma anillada o lineal, con o sin aparejamiento de bases entre regiones de la misma molécula, a veces formando estructuras 3D muy variadas; replicable o no, y con capacidad o no de generar ADN de forma inversa a la transcripción de la información genética; y, aunque usualmente no se le asigna el papel de portar información genética, ahí están los virus de ARN para demostrar lo contrario.

Desde el primer momento, el ARN se ha convertido en un foco de atención por parte de genetistas, microbiólogos y biólogos moleculares, acaparando un protagonismo especial en la concesión de múltiples premios Nobel, tanto de Química como de Medicina (o Fisiología). Constituye un elemento esencial en la historia «Nobelada» de la Genética, utilizando la afortunada expresión del catedrático de Genética Juan Ramón Lacadena (n. 1934) [1].

Descubrimiento y primeros hallazgos

Su hallazgo como molécula presente en las células se remonta a 1889, cuando el patólogo alemán Richard Altzmann (1852-1900) lo descubrió junto al ADN en la llamada “nucleina”, descrita por su maestro, el médico y biólogo suizo Johan Friedrich Miescher (1844-1895). Su composición química fue determinada en 1909 por el bioquímico y médico de origen ruso Phoebus Levene (1869-1940) y su trascendental papel como molécula intermediaria entre el ADN y las proteínas, el ARN-mensajero o ARNm, se produjo entre 1960 y 1961, con la implicación entre otros de grandes genetistas y biólogos moleculares como el estadounidense Matthew Meselson (n. 1930), y varios premios Nobel de Medicina, como el biólogo sudafricano  Sydney Brenner (1917-2019), el biólogo y médico francés François Jacob (1920-2013) y el biólogo y genetista estadounidense James Watson (n. 1928). Otro premio Nobel, el bioquímico británico Francis Crick (1916-2004), que junto a James Watson describió la estructura del ADN en 1953, propuso la hipótesis del ARN de transcripción o adaptador, el ARN-t, que transporta los aminoácidos para la síntesis de las proteínas utilizando el ARNm como molde.

El ARN juega un papel trascendente en otro gran descubrimiento, el “código genético”. A ello contribuiría en primer lugar el bioquímico español Severo Ochoa (1905-1993), Premio Nobel de Medicina 1959, por su descubrimiento de la enzima “polinucleótido fosforilasa”, capaz de sintetizar ARN in vitro, lo que permitía sintetizar pequeñas moléculas de ARN y con ellas desvelar el sistema de codificación del ADN. Esto lo llevaron a cabo varios genetistas y bioquímicos, como los estadounidenses Marshall Nirenberg (1927-2010) y Robert W. Holley (1922-1993) y el bengalí  Har Gobind Khorana (1922-2011) todos Nobeles de Medicina 1968 por descifrar el “código genético” universal por el que se traduce el lenguaje de los genes en la secuencia de aminoácidos de las proteínas.  En 1967, los genetistas estadounidenses Howard Temin (1934-1994) y David Baltimore (n. 1938), premios Nobel de Medicina 1975, descubrieron otra enzima, la “transcriptasa inversa”, que permite la síntesis de ADN a partir de ARN.

En 1977, otro gran bioquímico, el inglés Frederick Sanger (1918-2013), el único investigador ganador de dos premios Nobel en Química, en 1958 y 1980, dio a conocer un método para la secuenciación de ARN.

Como vemos la molécula de ARN ha sido protagonista de muchos descubrimientos trascendentales a lo largo de la historia de la Genética y la Biología molecular, pero no paran ahí sus sorpresas. En principio su papel central sería su participación en el proceso de la síntesis de las proteínas, mediante tres tipos de componentes: el “ARN mensajero”, que lleva la información desde el ADN de los genes a los “ribosomas”, unos orgánulos que se encuentran en el citoplasma de las células; el ARN de transferencia, que transporta los aminoácidos para su ensamblado de uno en uno, utilizando la información del ARN mensajero, que se interpreta de acuerdo con el código genético (cada tres bases un aminoácido);  y el ARN ribosómico, componente de los ribosomas, soporte sobre el que se produce la síntesis de las proteínas.

Más recientemente, en los años ochenta, se descubrió un nuevo papel funcional al ARN, el de ser regulador de la expresión de los genes. Con anterioridad, desde los años sesenta, se conocía un mecanismo de regulación descubierto por los genetistas franceses Fraçois Jacob (1920-2013) y Jacques Monod (1910-1976), galardonados con el Premio Nobel de Medicina en 1965, y se habían identificado miles de factores de transcripción que operan para que se expresen los genes. También se creía que los principios básicos de la regulación genética habían sido resueltos. Sin embargo, en los años ochenta, los investigadores estadounidenses Victor Ambros (n. 1953) y Gary Ruvkun (n. 1952), galardonados con el premio Nobel de Medicina 2024, descubrirían un nuevo mecanismo que opera en el gusano Caenorhabditis elegans que interfiere en la función de los ARN mensajeros. Se trata de unas pequeñas moléculas de ARN, los micro-ARN o ARN de interferencia, que hoy sabemos funcionan en todos los organismos como un mecanismo que regula la expresión de los ARNm diana de miles de genes durante el crecimiento y el desarrollo [2, 3]. Otros tipos de ARN, los ARN nucleares pequeños, se encargan de procesar los ARN mensajeros antes de su traducción en proteínas, eliminando los “intrones” (zonas no codificantes).

¿Tendría un papel trascendente el ARN en el origen de la vida?

Es imposible reproducir las condiciones por las que se formarían los primeros seres vivos (LUCA) que habitaron la Tierra, los “cenancestros” de hace más de 3.600 millones de años. Sin embargo, también en este trascendental y difícil tema ejerce un protagonismo especial el ARN.

A finales de los años sesenta, de forma independiente, Francis Crick, el bioquímico británico Leslie Orgel (1927–2007) y el microbiólogo estadounidense Carl Woese (1928–2012,  habían sugerido  que la información genética en los seres vivos más primitivos podría consistir en moléculas de ARN. Años después, dos bioquímicos, el canadiense Sidney Altman (1938-2022) y el estadounidense Thomas Cech (n. 1947), descubrieron en diversos seres vivos actuales un tipo de ARN catalítico. Es decir, capaz de estimular reacciones químicas como si se tratase de una enzima, por lo que a estas moléculas se las dio en llamar “ribozimas”. Por este hallazgo recibieron el Nobel de Química, en 1989. Los ribozimas son un tipo de moléculas de ARN que se pliegan en una estructura terciaria compleja y que pueden catalizar la síntesis de proteínas. Por tanto, tienen en sí una doble misión: llevar información y catalizar reacciones. Los ribozimas, resolvían una vieja cuestión ¿qué fue antes el huevo o la gallina?, ¿los ácidos nucléicos o las proteínas? Dado que ambos tipos de moléculas se necesitan mutuamente. Los ácidos nucleicos portan la información de las proteínas, pero estas son necesarias para catalizar la síntesis de los ácidos nucléicos. Tal vez al principio hubo solo ARN y el impulso hacia los primeros organismos se daría cuando el ARN dio paso al ADN, una molécula más compleja y estable y cuya estructura favorecería la replicación, al tiempo que la función catalítica pasaría a depender de las proteínas.

El ARN como mecanismo de defensa

Más recientemente hemos conocido el papel del ARN como mecanismo de defensa de las bacterias y arqueas, que cuentan en su genoma con la región especial CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), que funciona como un sistema inmunológico que se activa para examinar y destruir ADN extraño de agentes invasores, como el de muchos virus bacteriófagos. Para ello, a partir de esa región se sintetizan pequeñas moléculas de ARN que junto a una enzima nucleasa destruirá al ADN extraño tras su reconocimiento por complementación de bases [4, 5]. Basándose en este extraordinario descubrimiento, la bioquímica estadounidense Jennifer Doudna (n. 1964) y la microbióloga francesa Emmanuelle Charpentier (n. 1968) patentaron un procedimiento para la “edición génica”, el CRISPR-Cas9, para su utilización en terapia génica. Por este motivo fueron galardonadas con el Nobel de Química 2020 [6].

El genoma de ARN de muchos virus y las vacunas de ARN

Hay una gran variedad de virus que poseen un genoma de ARN, como los coronavirus, rinovirus y retrovirus, que, además, pueden causar enfermedades en humanos. Lo que caracteriza estos virus es su elevada tasa de mutación lo que complica la lucha contra ellos. Recordemos el notable protagonismo del coronavirus SARS-Cov-2, causante de la pandemia de la Covid-19 y la increíble y rápida respuesta gracias al hallazgo de un nuevo tipo de vacunas, las vacunas de ARNm, que recrean la información de parte del genoma vírico responsable de la síntesis de las proteínas antigénicas tras una infección en el ser humano. Por este extraordinario avance, la bioquímica húngara Katalin Karikó (n. 1955) y el inmunólogo estadounidense Drew Weissman (n. 1959) fueron galardonados con el Nobel de Medicina 2023

Y ahora, los “obeliscos” de ARN

No se sabe aún que son ni cuál es su función, pero acaban de ser descubiertas y descritas unas pequeñas moléculas de ARN circular de unas 1000 bases nucleotídicas de longitud, que se han descrito como “obeliscos” por su morfología, que aparecen como genomas secundarios y prescindibles de muchos tipos de bacterias y que codifican una nueva superfamilia de proteínas llamadas «Oblinas». Entre sus descubridores investigadores estadounidenses, canadienses y españoles, concretamente del Instituto de Biología Molecular y Celular de Plantas de la Universidad Politécnica de Valencia y del CSIC, y también el premio Nobel de Medicina de 2006, el biólogo estadounidense Andrew Fire (n. 1959), que participó en el descubrimiento del ARN de interferencia, implicado en el silenciamiento de genes.  Según los descubridores, los obeliscos forman su propio grupo filogenético sin similitud detectable con agentes biológicos conocidos, y son frecuentes en bacterias orales y fecales de los microbiomas humanos [7].  Se trata de una clase muy diversa de ARN, de papel biológico aún por determinar, que han colonizado y pasado desapercibidos en todos los estudios previos sobre los microbiomas humanos y globales.

Muchas sorpresas, papeles y premios para un tipo de moléculas que se consideraban secundarias.

Nicolás Jouve de la Barreda es Catedrático Emérito de Genética y ex vocal del Comité de Bioética de España.

[1]   Lacadena, J. R. Conmemorando los 100 años del término genética (1905-2005): Una historia «Nobelada» de la Genética. Publicaciones Universidad de León; N.º 1 edición (1 septiembre 2007)

[2] Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993,

[3] Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993 , 75(5) 855-862.

[4] Ishino Y, Shinagawa H, Makino K, Amemura M, Nakata A. Nucleotide sequence of the iap gene, responsible for alkaline phosphatase isozyme conversion in Escherichia coli, and identification of the gene product. J Bacteriol. 1987 169(12): 5429-5433.

[5] Mojica FJ, Ferrer C, Juez G, Rodríguez-Valera F. Long stretches of short tandem repeats are present in the largest replicons of the Archaea Haloferax mediterranei and Haloferax volcanii and could be involved in replicon partitioning. Mol Microbiol. 1995 Jul;17(1):85-93.

[6]  Doudna JA, Charpentier, E. Genome editing. The new frontier of genome engineering with CRISPR-Cas9. Science 2014;346 (6213):1258096

[7]  Zheludev IN, Edgar RC, Lopez-Galiano MJ, de la Peña M, Babaian A, Bhatt AS, Fire AZ. Viroid-like colonists of human microbiomes. bioRxiv [Preprint]. 2024 Jan 21:2024.01.20.576352.

Lee también: Las vacunas de ARNm contra la Covid-19 y el próximo Nobel de Medicina

¡Sigue en X los artículos más destacados de la semana de Páginas Digital!

¡Recuerda suscribirte al boletín de Páginas Digital!