A vueltas con las células madre

Se acaba de publicar en Nature un gran trabajo desarrollado por un excelente equipo de investigación español. El equipo dirigido por el Dr Manuel Serrano, director del Programa de Oncología Molecular y jefe del laboratorio de Supresión Tumoral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de Madrid, ha conseguido que células adultas de un organismo vivo (ratones de laboratorio) retrocedan en su desarrollo hasta recuperar características propias de células madre que las asemejan a las células madre embrionarias.

Básicamente se logra in vivo lo que ya había logrado in vitro el grupo de Shinya Yamanaka, y que le valió el Nobel de Medicina de 2012. Este investigador desarrolló en su laboratorio de la Universidad de Kyoto una tecnología para inducir la reprogramación de unas células ya diferenciadas (piel, fibroblastos…) y de este modo obtener células descendientes más jóvenes, mediante la introducción de cuatro genes (metodología de trangénesis). En el trabajo de Yamanaka, la actividad de estos genes, que están silenciados en las células diferenciadas, determina que a partir de ellas se generen células descendientes pluripotentes, es decir con capacidad para producir células de muy diversos tejidos. La denominación iPS es la abreviatura en inglés de Células Madre Inducidas Pluripotentes. Estas células tienen un gran interés por las expectativas de su utilización para repoblar tejidos degradados y de esta forma solucionar problemas de deterioro de tejidos (Alzheimer, Parkinson, diabetes, infarto de miocardio…). La tecnología de la reprogramación genética de Yamanaka recibió la distinción de la aportación científica más importante del año 2008 por la revista Science.

Lo logrado por el equipo del Dr. Serrano va más allá de lo obtenido con la metodología del equipo de Yamanaka. En este trabajo se induce la reprogramación in vivo, utilizando ratones transgénicos modificados genéticamente con los mismos genes utilizados por Yamanaka en sus experimentos de laboratorio, De este modo, las células reprogramadas in vivo son más jóvenes que las iPS de Yamanaka, se retrotraen a un estadio de desarrollo anterior y en el interior de los ratones transgénicos en que se producen, dan estructuras muy próximas a las de los embriones tempranos. Las células derivadas pueden generar no solo tejidos somáticos sino incluso las estructuras protectoras de los embriones, el llamado trofoblasto.

Por lo que sabemos la diferenciación trofoblasto-embrioblasto se determina desde muy pronto, ya desde la primera división celular que da lugar al embrión de dos células, aunque la diferenciación de ambos componentes de los embriones se llegan a reconocer al alcanzar el estado de blastocisto (embrión de un centenar de células). El trofoblasto es la capa externa del embrión por la que este entra en relación con el útero en la anidación y a partir de la que se desarrolla la placenta. Las células iPS obtenidas in vivo por los investigadores del CNIO están más cerca del inicio del desarrollo que las producidas in vitro con el método de Yamanaka y, dado que generan trofoblasto y embrioblasto se las considera «totipotentes» y «pesudoembrionarias». Otra de las peculiaridades de estas células es la inducción de tumores como ya revela el título de la publicación -reprogramming in vivo produces teratomas and iPSCs with totipotency-.

Se trata de una gran aportación de científicos españoles que se presta a hacer una serie de reflexiones.  ¿Son realmente totipotentes las células iPS obtenidas in vivo? Solo en el caso de que tuviesen capacidad real de generar un organismo completo se deberían considerar totipotentes y si fuese así, las estructuras derivadas deberían considerarse embriones y no llamarlas «pesudoembriones» como está apareciendo en algunos medios de comunicación. En segundo lugar, la generación de embriones nos llevaría de nuevo al debate ético ya que se estaríamos ante la producción de embriones clónicos, prohibidos en los seres humanos por ley en los países desarrollados. En tercer lugar, la producción de tumores que se derivan de estas iPS in vivo constituiría un grave problema para cualquier intento de aplicación biomédica, lo que por otro lado ya había sido resuelto por Yamanaka con su metodología in vitro y la eliminación del gen c-Myc.  Todo esto impediría la utilización de las células iPS obtenidas in vivo en medicina regenerativa y haría difícilmente aplicable esta tecnología a seres humanos, no solo por razones técnicas dado que se trabaja con organismos transgénicos y se producen  células generadoras de teratomas, sino además éticas si lo que se producen son realmente embriones clónicos.

Finalmente, la gran aportación de esta tecnología está más en el avance del conocimiento básico de los factores determinantes de las decisiones de la diferenciación y del desarrollo embrionario temprano que en su aplicación para la medicina regenerativa… por razones técnicas y éticas. Lo que se ha hecho en ratones transgénicos no es aplicable en pacientes humanos.