Las vacunas de ARNm contra la Covid-19 y el próximo Nobel de Medicina

Existe una gran satisfacción a nivel mundial en los medios académicos, científicos y sociales, por el modo en cómo se ha logrado frenar la terrible pandemia de la Covid-19 provocada por el coronavirus SARS-CoV2. Cierto es que aún no nos hemos librado de este terrible suceso sanitario que, a su paso, ha dejado detrás hasta ahora un panorama de más de dos cientos millones de afectados y cuatro millones y medio de muertes en todo el mundo, al margen de las graves secuelas para la economía y las restricciones en la vida laboral, cultural, y social de muchos países. Sin duda, en todo esto la peor parte se la han llevado los países más pobres.

Ahora, cuando todo parece inducir a pensar que lo peor ha pasado, es hora de analizar lo sucedido, y uno de los puntos más importantes a destacar es cómo ha sido posible frenar de forma tan efectiva la aparentemente imparable fuerza de una pandemia tan virulenta como la que mantiene en vilo a la humanidad desde principio del 2020.

Además de otros factores, que afectan a la eficacia de los sistemas de salud de todo el mundo, sorprendidos y en muchos casos desbordados por la fuerza de la pandemia, hoy, en los medios científicos y sanitarios se concede con razón el mérito de su bloqueo a la consecución de unas vacunas de calidad, eficaces y seguras, y a su distribución en un tiempo record. Si bien, hay países pobres de los que no tenemos constancia ni datos fiables sobre cómo se está combatiendo la pandemia. Obviamente, no se debe consentir la pérdida de recursos sanitarios, vacunas y otros tratamientos, que parecen sobrantes en los países ricos, mientras faltan personas por vacunar en las zonas más vulnerables y deprimidas del planeta.

Además de las cuestiones éticas, interesa conocer las razones del éxito de las campañas de vacunación a nivel mundial.

Entre las vacunas que han contribuido al más que aparente bloqueo de la pandemia destacan sin ninguna duda las dos primeras en recibir el beneplácito de la Organización Mundial de la Salud y la autorización de las Agencias nacionales e internaciones del Medicamento, empezando por la FDA (Agencia del Medicamento y la Alimentación de los EE.UU.), y la EMA (Agencia Europea del Medicamento). Se trata de las vacunas de ARN mensajero, ARNm, obtenidas por los consorcios biotecnológicos de ‘Pfizer-NBiotech’ y ‘Moderna’, tras unos ensayos clínicos acelerados por las circunstancias, pero suficientes para garantizar su rápida aplicación. Ya los primeros países en utilizarlas, como Israel y el Reino Unido, a primeros de 2021, ofrecieron la mejor muestra de su capacidad y eficacia para combatir la pandemia.

Debido a ello, a nadie le ha de extrañar que el próximo premio Nobel de Medicina le sea otorgado a los investigadores que han contribuido a la producción de estas vacunas. El problema surge al constatar la gran cantidad de actores de este gran logro, que lejos de una improvisación sobre la marcha, posee unos antecedentes desde hace varias décadas.

Era costumbre de los premios Nobel su adjudicación, entre otros, al promotor de la idea que da lugar al avance científico que contribuye al bienestar de la humanidad objeto del premio. Hay que decir era, y no es, por lo que ocurrió precisamente con el Nobel de Química del año pasado, otorgado con toda justicia a la francesa Emmanuelle Carpentier y la americana Jennifer Doubna, por la propuesta de aplicación de la revolucionaria tecnología del CRISPR.Cas para la edición de genes implicados en enfermedades, pero con el imperdonable olvido del español Francisco Mojica, auténtico descubridor del sistema CRISPR-Cas que haría posible tales aplicaciones.

Este año, en el Nobel de Medicina, los candidatos son muchos y las razones para su consideración también son múltiples, por lo que el embrollo a la hora de considerar a quien le corresponde el mérito de las vacunas contra la Covid-19 es enorme. Hace unos días, la gran revista de ciencia Nature, publicaba un extenso artículo titulado La enmarañada historia de las vacunas de ARNm, en el que explicaba paso a paso y con todo detalle cómo se gestaron estas vacunas, que lejos de una improvisación, tienen tras de sí una historia de décadas de trabajo y decenas de investigadores implicados. Además, en el artículo se describen las decenas de empresas, spin-off, farmacéuticas y laboratorios que han intervenido, las disputas y los problemas de patentes y económicos por el enorme coste de los proyectos, muchas veces de dudoso éxito. Dejo a la elección de los lectores el seguimiento de los múltiples y enrevesados detalles de esta interesante historia, que pueden encontrar en el citado artículo, para ceñirme a lo que, desde un punto de vista científico y académico más interesa, quienes fueron los principales actores e ideas que darían paso a la obtención de las preciadas e innovadoras vacunas de ARNm contra la Covid-19.

En cuanto a las ideas que han contribuido a la obtención de estas vacunas hay tres que resultan fundamentales:

• La propia idea de introducir artificialmente en las células ARN mensajero, con la información para la síntesis de proteínas para generar una respuesta inmune. Es decir, utilizar el ARNm como un fármaco.
• La investigación sobre las condiciones que habría de tener la molécula sintética del ARNm para su correcta expresión en el interior de las células receptoras.
• El método para canalizar la introducción del ARNm en las células. La canalización utilizando como vector unas gotitas de grasa.

Cada una de estas aportaciones tiene sus propios actores principales, unos investigadores, unos laboratorios y unas investigaciones con resultados mutuamente complementarios para un importante logro final. Hay además una pléyade de compañías farmacéuticas y biotecnológicas que, habrán contribuido favoreciendo y creando los productos que al final llegan a la población. Sin embargo, en este comentario nos vamos a referir a los investigadores, que son los que a la postre utilizan su imaginación y su inteligencia al servicio de una causa, en función de la cual merecen un reconocimiento como el que sin duda le otorga el Instituto Karolinska de Suecia.

A finales de 1987, Robert Malone, un estudiante graduado en el Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, realizó un experimento histórico. Mezcló cadenas de ARN mensajero con gotitas de grasa, para crear un preparado molecular. Las células humanas bañadas en este preparado genético absorbieron el ARNm y comenzaron a producir proteínas a partir de él. Malone escribió y firmó unas notas, el 11 de enero de 1988, que señalaban la posibilidad de utilizar el ARN mensajero como un medicamento. Sin duda, esta es la piedra angular, el auténtico trampolín hacia las dos vacunas más importantes contra la Covid-19 administradas a cientos de millones de personas en todo el mundo. Sin embargo, las dificultades técnicas y el elevado coste económico del desarrollo de vacunas a base de ARNm hicieron que se abandonara temporalmente el camino iniciado por Malone.

La idea no fue desatendida, y así, un inmunólogo del cáncer, Eli Gilboa llevó a cabo la fundación de la primera compañía terapéutica de ARNm, en 1997, con el fin de combatir el cáncer. Propuso tomar células inmunes de la sangre y perfundirlas para que tomaran ARNm sintético que codificaba proteínas tumorales. Gilboa y sus colegas del Centro Médico de la Universidad de Duke en Durham, Carolina del Norte, demostraron su eficacia en ratones. Este trabajo tuvo una consecuencia importante. Inspiró a los fundadores de las firmas alemanas CureVac y BioNTech, dos de las compañías de ARNm más grandes que existen en la actualidad, a comenzar a trabajar en ARNm.

Una segunda idea de gran importancia en el éxito de estas vacunas surgió cuando se atacaron las condiciones que debe tener el ARNm sintetizado en el laboratorio para su correcta expresión en las células receptoras. la bioquímica Katalin Karikó y el inmunólogo Drew Weissman, entonces en la Universidad de Pensilvania (UPenn) en Filadelfia, hicieron lo que ahora se reconoce como un hallazgo clave para el logro de las vacunas de ARNm, alterar algunas de las bases nucleotídicas del ARNm para facilitar su dispensación y conseguir que resista las defensas inmunes innatas de las células receptoras. En 2005, estos investigadores informaron que sustituir uno de los nucleótidos del ARNm, la uridina, por un análogo llamado pseudouridina, impedía que el cuerpo identificara el ARNm como un enemigo.

Otro investigador, el biólogo Derrick Rossi, que trabajaba en células madre en el Boston Children’s Hospital en Massachusetts, demostró que los ARNm modificados podrían usarse para transformar las células de la piel, primero en células madre embrionarias y luego en tejido muscular en contracción. Muchos expertos consideran que el descubrimiento de Karikó y Weissman es una pieza clave que merece el reconocimiento en el logro de las vacunas de ARNm.

La tercera pieza clave para la obtención de las vacunas contra la Covid-19, es la de conseguir un modo eficaz de introducción del ARNm en las células humanas para su correcta expresión. Sería Pieter Cullis, bioquímico de la Universidad de Columbia Británica en Vancouver, Canadá, que ya desde 1990 venía trabajando en una innovación crucial que no tiene nada que ver con el ARNm, sino con el medio de transporte para su interiorización en las células. Se trata de unas pequeñas burbujas de grasa conocidas como nanopartículas lipídicas, o LNPs, que protegen el ARNm y lo transportan a las células. Las vacunas de Pfizer-BioNTech, Moderna y CureVac, utilizan diversas combinaciones de estos compuestos.

Dando por sentado que el Premio Nobel de Medicina recaerá en los creadores de la tecnología del ARNm, hay, por supuesto, decenas de laboratorios y cientos de investigadores que han intervenido en la historia que nos ocupa. Sin duda, las ideas fundamentales se deben a algunos de los citados, pero los miembros del comité del Instituto Karolinska tienen una difícil papeleta en la elección de los premiados.  Quienes aparecen con más frecuencia entre los entendidos son la bioquímica Katalin Karikó y el inmunólogo Drew Weissman, que ya han ganado el Premio Princesa de Asturias de España a la Investigación Técnica y Científica 2021, junto al inmunólogo Philip Felgner, los médicos Uğur Şahin y Özlem Türeci, el biólogo Derrick Rossi y la vacunóloga Sarah Gilbert, todos ellos protagonistas importantes de diferentes aspectos de la vacunación contra la Covid-19.

Si nos ceñimos a la idea original, como ha sido tradición en la adjudicación de los premios Nobel con anterioridad, sin duda, hay que incluir entre los candidatos al biólogo molecular y virólogo Robert Malone, pionero en la introducción del ARNm como fármaco, ya a finales de los años ochenta.

Finalmente, en un panel justo de los premiados, debería estar incluido el bioquímico Pieter Cullis, por conseguir mejorar un sistema eficaz de introducción del ARNm en las células humanas.

Pronto sabremos a quien se le otorgan los premios Nobel de Medicina de este año. Pero por encima de todo está el hecho de que sean quienes sean, la humanidad les quedará eternamente agradecida por su especial contribución a una causa que, para cuando todo termine, podremos decir que ha sido una de las páginas más brillantes de la historia de la ciencia y la medicina en los últimos decenios.