¿Clonar embriones o reprogramar células?

Un objetivo perseguido por la medicina regenerativa desde hace años es el de la provisión de células de reemplazo genéticamente compatibles para trasplantes. La pregunta que planteamos en este artículo tiene que ver con el método utilizado para obtener dichas células. El hablar de «clonación» o «reprogramación» no supone asumir que existan dos opciones de idéntico significado para abordar un problema biomédico. Como veremos a continuación ambas metodologías no son equivalentes ni desde el punto de vista científico-técnico ni desde la perspectiva bioética.

Lo primero es definir los objetivos últimos de las nuevas tecnologías de la medicina regenerativa. La idea es obtener una fuente de células humanas con un perfil genético compatible para su trasplante en pacientes aquejados por una enfermedad degenerativa de tal modo que las células, una vez implantadas en el órgano afectado (corazón, páncreas, médula ósea…), o bien sustituyan a las células dañadas o las estimulen para que restauren su función.

Tras la irrupción de las células madre embrionarias -hace aproximadamente quince años- y los múltiples intentos de su aplicación con los fines indicados, los problemas técnicos (incompatibilidad genética, rechazo inmunológico, formación de tumores) y éticos (necesidad de destruir embriones humanos), hizo que se cuestionara su utilización y que se buscaran alternativas técnicamente mejores y éticamente aceptables.

Así surgió la búsqueda, hallazgo y utilización de las células madre adultas. Un tipo de células que se encuentran en la base de muchos de nuestros tejidos en un estadio de indiferenciación tal que, convenientemente cultivadas en el laboratorio, las hace versátiles para su inducción hacia diversos tipos de especialidades celulares. La fuerza con que irrumpió esta fuente de células y su ductilidad para su conducción hacia un abanico más o menos amplio de tipos de células, se demuestra por la explosión de ensayos clínicos que prácticamente han barrido a las células madres embrionarias en las investigaciones biomédicas (4320 estudios con células madre adultas frente a 32 con embrionarias como puede constatarse en la Base mundial de datos www.clinicaltrials.gov a 4 de Mayo de 2014).

Las dificultades técnicas, -no así las éticas-, con que tropezaron quienes seguían confiando en los embriones como fuente de células para aplicaciones biomédicas, llevaron a algunos investigadores a proponer la llamada «clonación terapéutica». Esta tecnología consiste básicamente en producir embriones clónicos del paciente al que se desea tratar, de modo que estos embriones al tener el mismo perfil genético que el destinatario de las células obtenidas a partir de su cultivo no fuesen rechazadas. De alcanzar el objetivo, el problema del rechazo inmunológico de estas células quedaría superado, aunque no el de la formación de tumores. Sin embargo, esta tecnología supone la destrucción de los embriones, vidas humanas en su etapa inicial de desarrollo, por lo que seguía en pie la objeción ética, agravada incluso, ya que al sacrifico de los embriones se une la creación de clones humanos, y la necesidad de conseguir óvulos para la «transferencia nuclear». La «transferencia nuclear» es el método que sirvió para clonar a la oveja Dolly y en síntesis consiste en sustituir el núcleo de un gameto femenino, un óvulo no fecundado, por el núcleo de una célula somática de un adulto, que por su dotación cromosómica doble es en su carga genética equivalente a un cigoto producido tras una fecundación. De este modo se produce un embrión humano clónico del individuo donante del núcleo. Este embrión es el que sería utilizado tras extirpar sus células con el fin de expandirlas en cultivo para su uso en un trasplante autólogo, para reparar el tejido degradado del paciente del que procede el embrión mismo. A esto obedece la terminología «clonación terapéutica», cuya utilidad no ha sido probada nunca hasta la fecha.

Por mucho que se quiera disimular con el disfraz terminológico al uso, los embriones así creados no son «clonotes» o «nuclóvulos», sino verdaderos embriones, por sus características genéticas y por su capacidad de desarrollarse y completar su ciclo vital hasta la fase adulta si se diesen las circunstancias adecuadas. Naturalmente su utilización supone la destrucción del embrión.

La historia de los intentos de transferencia nuclear para obtener embriones clónicos humanos está jalonada por una serie de episodios negativos, que van desde el engaño que protagonizó el investigador coreano Woo Suk Hwang en 2004, a la controvertida obtención de clones humanos por el investigador Shoukhrat Mitalipov en la Universidad de Oregon, publicado en Mayo de 2013 en la revista Cell, anunciado como el pistoletazo de salida a la clonación terapéutica. Un año después, unos investigadores americanos, bajo la dirección de Dieter Egli, de la Fundación para la Investigación de Células Madre en Nueva York. han obtenido embriones clónicos por transferencia nuclear partiendo de células de la piel de una enferma de diabetes mellitus, tipo 1. Esta investigación publicada el 28 de Abril en la revista Nature trata de mejorar el protocolo de obtención de los embriones partiendo de ovocitos obtenidos por estimulación ovárica tras aplicar diferentes tratamientos a las mujeres donantes [1]. Lo que sigue será probar la utilizad de las células de estos embriones tras un cultivo especializado para obtener células productoras de insulina útiles para el trasplante con el fin de regenerar las células pancreáticas dañadas de la persona donante del núcleo. No hay aun evidencia de la aplicación clínica que además habrá de pasar por el largo proceso de un ensayo clínico, aun no aprobado. A la gravedad de la clonación y de la destrucción de embriones se une la del mercado de óvulos humanos, con el riesgo que supone para las donantes el «síndrome de hiperestimulación ovárica», una consecuencia de mayor o menor gravedad de los tratamientos hormonales a que han de ser sometidas.

Como hemos señalado, mientras se insistía en utilizar embriones han ido tomando cuerpo de naturaleza los métodos alternativos, como las exitosas células madre adultas y más recientemente la «reprogramación celular». Veamos ahora en qué consiste esta otra alternativa, que junto con las células madre adultas, han eclipsado por completo los fallidos intentos de la utilización de embriones.

La «reprogramación celular» es una técnica ideada por el investigador Shinya Yamanaka de la Universidad de Kyoto, calificada como el descubrimiento científico del año en 2008 por la revista Science y que supuso a este investigador el Nobel de Medicina de 2012. Consiste en inducir la reprogramación genética de unas células adultas ya diferenciadas de modo que se convierten en células semejantes a las embrionarias. El método utilizado es el de transformar genéticamente células de la piel, o de otros tejidos somáticos, mediante la activación de la expresión de varios genes, que al expresarse inducen a estas células hacia un estado de indiferenciación, pasando a comportarse como si fuesen células procedentes de embriones. Las células así obtenidas convenientemente cultivadas son capaces de dar lugar a un abanico de tipos celulares diversos. Dado el método y el resultado a estas células se las denominó iPS (abreviatura en inglés de Células Madre Inducidas Pluripotentes). Esta tecnología desde la publicación en 2006 de los primeros resultados ha pasado a convertirse en el foco de interés de los investigadores de todo el mundo. Hoy son cientos los laboratorios que han dirigido sus investigaciones hacia esta metodología, más prometedora, más rápida y sobre todo respetuosa con la vida humana. El futuro, ya presente, de la reprogramación celular ha sido puesto de manifiesto por la reciente aprobación de dos ensayos clínicos, uno en Francia y otro en Japón.

En 2012, dio comienzo un ensayo clínico que se está llevando a cabo en el Hospital de la Universidad de Nantes, en Francia, para la creación de células iPS precursoras de líneas de cardiomiocitos y células intersticiales valvulares, con las características genéticas y celulares de los donantes, que permitan corregir arritmias y valvulopatías y desarrollar terapias personalizadas a aplicar en enfermos cardiacos. Del mismo modo, a mediados de 2013, el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar japonés autorizó el desarrollo de los primeros ensayos clínicos, en pacientes humanos, con células iPS. Los encargados de llevar a cabo estos ensayos son científicos de la Fundación para la Investigación Biomédica y la Innovación (IBRI), un centro de salud de Kobe. Este ensayo está dirigido al tratamiento de la degeneración macular ligada a la edad, un tipo de alteración que afecta a la parte central de la retina y que supone la primera causa de ceguera en las personas mayores de 55 años en los países industrializados. Los trabajos con células iPS se han convertido en una prioridad de la investigación en Japón, cuyo gobierno ha destinado un importante apoyo económico a tal fin.

[1] Yamada, M., Johannesson, B, Egli D., et al. «Human oocytes reprogram adult somatic nuclei of a type 1 diabetic to diploid pluripotent stem cells». Nature (2014) 28 April 2014 doi:10.1038/nature13287.

[2] Takahashi, K. Yamanaka, S. «Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors». Cell (2006) 126: 1-14.